去年十二月，研究人员在一些自闭症患者中鉴别出了1000多个基因突变，但对于这些突变提高自闭症风险的机制却仍不清楚。现在来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次揭示出了，其中的一种突变使得一个基因中的分子开关丧失功能，引起自闭症的机制。
在发表于今天《细胞》（Cell）杂志上的一篇论文中，研究人员证实当一个磷酸盐分子添加到UBE3A时会导致该酶被关闭。在神经元以及正常脑发育过程中，这一开关可以被关闭和开启，促成了对UBE3A的严密调控。细胞生物学和生理学副教授MarkZylka博士领导的一个研究小组发现，一种与自闭症相关的突变可以破坏这一调控开关。这一开关遭到破坏会造成无法关闭UBE3A酶。因此，UBE3A变得过度活化，驱动了异常的大脑发育和自闭症。
Cell论文的资深作者Zylka说：“一些遗传研究表明，大约有1,000个基因与自闭症相关。这意味着其中任何一个基因突变你都可以罹患这一疾病，我们发现了其中一个突变起作用的机制。”
这项研究工作是在人类细胞系和小鼠模型中完成。
由于这一自闭症相关UBE3A突变来自于SimonsSimplexCollection(SSC)的数据，Zylka以往曾获得过Simons基金的资助，他得到了用来找到这一突变的细胞。当Zylka实验室的博士后研究人员JasonYi博士对细胞样本进行基因测序时，他发现患儿的父母没有过度活化的UBE3A而患儿却有。
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孩子的这一调控开关坏掉，导致了UBE3A永久打开。
Zylka说：“当将这名孩童的突变导入到动物模型中时，我们看到神经元上形成了所有这些树突棘。我们认为这是一个大问题，因为树突棘过多与自闭症有关联。”
他们的研究结果由此指出了，UBE3A过度活化有可能是这名孩童的自闭症病因。
以往人们认为，是由于包含UBE3A和其他几个基因的15q染色体区域重复，导致过多的UBE3A引起了自闭症，这是在自闭症患者中最常见的遗传改变之一。这就是所谓的Dup15q综合征。
作为他们研究的一个组成部分，Zylka和Yi发现蛋白激酶A(PKA)将磷酸基团添加到了UBE3A上。由于已存在一些控制PKA的药物，这一研究发现具有治疗意义。
Zylka说：“我们认为，在Dup15q患者中下调UBE3A有可能将大脑中酶活性恢复至正常水平。事实上，我们测试了一些已知的化合物，证实其中有两个显著地降低了神经元中的UBE3A活性。
其中一种叫做咯利普兰（rolipram）药物以往曾在一些临床试验中进行过测试用于治疗抑郁症，但由于一些副作用而中断了试验。Dup15q综合征相关的一个症状，就是突然意外死于癫痫症。Zylka指出，从危及生命的癫痫方面考虑，或许值得去调查一下是否低剂量的rolipram或其他药物可以提高PKA活性，缓解Dup15q患者的一些症状。“收益或许会大过风险，”他说。
未来的研究可以采用一种Dup15q动物模型来测试这种治疗方法。
尽管这一项目大部分都是将焦点放在自闭症上，Zylka和Yi在启动这一项目时就注意到了，有很多Angelman综合征相关突变聚集在相同染色体区域中。Angelman综合征是一种罕见的神经系统疾病，其特点为发育延迟、癫痫、平衡问题及丧失语言能力。
Zylka的研究小组发现，许多Angelman突变破坏了UBE3A的功能或稳定性。这些突变实质上是在Angelman综合征患者中除去了这种酶。这一研究发现对于诊断这种罕见而常误诊的疾病具有重要意义。